www.kasadsaglik.com Uz.Dr.Huriye KIZILTAN (Radyasyon Onkolojisi Uzmanı)
Asbest liflerinin bulunmadığı yerlerde malign mezotelyoma oldukça nadirdir. Andoluda beyaz badanalı evlerdeki erionit lifleri gerçek asbest olmayıp Türkiyedeki mezotelyoma olgularında en sık rastlanan sebeptir. Çalıştıkları ortamda asbeste maruz kalanlarda mezotelyoma oranı %10dur. Asbest, bir çeşit silikat lifi olup amfibol ve serpentin tipleri vardır.. Krizotil asbest, serpentin grubunda, amfibol lifleri krokidolit, amozit, tremolit, antrofilit ve aktinolit alt gruplarını içerir.Dünyada mezotelyoma en çok amfibol lifleri alt grubundan krikodolit asbesti ile oluşmaktadır. Erionit lifleri, zeolit denen volkanik kayanın içinde bulunmaktadır ve özellikle orta Anadoluda yaygındır. Erionite en az 20 yıl maruz kalındıktan sonra mezotelyoma oluşabilmektedir.Mezotelyomanın diğer nedenleri Simian virüs 40, radyasyon olarak gösterilmiştir. Simian Virus 40 (SV 40)’ın da mezotelyomanın bir diğer nedeni olduğu gösterilmiştir. Sigara tek başına etken olmayıp hastalığın ortaya çıkışını kolaylaştırmaktadır. 20li yaşlarda ve 50-60lı yaşlarda iki ayrı pik yapar.
Asbest, sitokinler ve aktive makrofajlarla kronik bir inflamatuar ve fibrotik bir reaksiyona neden olur. Böylece C-cis (Platelet kökenli büyüme faktörünün beta zinciri) gibi protoonkogenlerde artış olarak mezotel hücreleri aşırı üreme özelliği kazanırlar .İyi huylu inflammatuar ya da reaktif oluşumlar, patolojik incelemede mezotelyomayı taklit edebilir. Mezotelyoma güçlükle teşhis edilse dahi adenokanserle karışma ihtimali de vardır.Çoğu kez immunohistokimyasal ve elektron mikroskopisi incelemeleri gerekir. Başlıca epitelyal ve sarkomatöz türleri olup bunlarda birçok alt gruba ayrılır.%50 epitelial, %34 mikst tip ve %16’sı sarkomatoid tiptir.
KLİNİKErkek kadın oranı 5/1’dir. Hastalar genellikle ilk olarak dispne ve göğüs ağrısı şikayetleri ile hekime başvurur. Bazen şikayet olamadan tesadüfen çekilen grafide plevral effüzyon veya pnömotoraks buılguları ile tesbit edilebilir. %60ı sağ tarafta, %5 olguda bilateraldir. Pulmoner fonksiyon testinde restriktif bulgular vardır. Fizik muayenede solunum sesleri azalmıştır ve perküsyonda hasta tarafta yaygın matite alınır.Bazen büyüyerek kostalardan dışarı çıkabilir. Bazen supraklavikuler, aksiller metastatik lenf nodları palpe edilebilir.
Hiperkalsemi, hipoglisemi, trombositoz olmaksızın hiperkoagülopati, otoimmun hemolitik anemi, uygunsuz antidiüretik hormon(ADH) salınımı gibi paraneoplastik sendromlar nadir de olsa görülebilir. %42 sinüs taşikardisi, %17 ventriküler ya da atrial aritmi olabilir. Perikard tutulumu da olabilir.
Hyalüronik asit teşhis ve takipte faydalı olmakla beraber spesifik değildir.C-reaktif protein, alfa-1-asid glikoprotein ve fibrinojen, adenokarsinomlu hastalara göre mezotelyomalı hastalarda daha yüksektir. Serum Interleukin 6 (IL-6) seviyeleri trombosit sayısı arttıkça artar. Mezotelyomalı hastaların plevral sıvılarındaki IL-6, serumdakinin 60 ila 1400 katı düzeyindedir. Tüberküloz plörezide de yüksektir, ancak adenokarsinomda normaldir. Adenokanserde CEA yüksekken, mezotelyomada normaldir.
Erken evrede, parietal plevrada lokalizedir. İleri evrelerde tüm plevrayı kaplayabilir, viseral plevrayı da tutabilir ve böylece kısmi ya da tüm akciğeri saran plevral efüzyon izlenebilir. Bu dönemde nefes darlığı ve ağrı genelde belirgindir.
BTde hastaların %92’sinde plevral kalınlaşma, %74 plevral efüzyon ve %20-50 plevral kalsifikasyon görülür. Mediastinal adenopati, tümör invazyonu görülebilir.Göğüs duvarı ve diafragma invazyonunu göstermede MR daha hassastır. Koronal planlı MR ile, tümörün interlober fissürdeki yayılımını ve kemik invazyonu daha iyi görülür. Plevral kalsifikasyonlar, BT’de daha iyi görüntülenir.
2-Floro-2-deoksi-d-glukoz(FDG) ile yapılan positron emisyon tomografisi (PET), malign lezyonları, benign lezyonlardan ayırmak için kullanılır. FDG-PET CTde tesbit edilen SUV değeri yani standart uptake value 1in altında olanlarda eniyi yaşam sonuçları alınırken, 5in üzerinde ise median yaşam 1 yılın altına düşmektedir. Plevral kalınlık 6mmden kalınsa Galyum-67 ‘uptake’ taraması faydalıdır. Single photon emission CT (SPECT) la tümör daha net belirlenir.
Beyin, kemik ya da karaciğer metastazı %50 dir.
Plevra sıvısının sitolojik incelemesi %20 ila 50 hastada teşhis konabilir. %30unda ise perkutan plevra biopsisi ile teşhis konur. Patoloji negatifse plevral sıvıda yapılan sitogenetik inceleme tanı koydurabilir. Yine de teşhis konamamışsa videotorakoskopik girişim(VATS) ile yeterli doku alınabilir. Tümörle akciğer zırh gibi sarılmışsa VATS yapılamayabilir o zaman küçük bir insizyonla işlem gerçekleştirilir. Torakotomi ve VATS portları için yapılan insizyonlarda işlem sırasında tümör ekimi ve tümör yayılımı görülebilir.Bu bölgeler bazı merkezlerde yayılım olmaması için profilaktik olarak ışınlanmaktadır. Evre 1 mezotelyomada cerrahi tedavi esnasında adenokanser ayırımı yapmak içim hem frozen section hem de elektron mikroskopisi için (glutaraldehidde fikse edilir) iki ayrı doku örneği de alınmalıdır.Mezotelyoma’da kötü prognostik faktörler:
Sarkomatöz histoloji
Kötü performans durumu
Plevranın primer tutulumu
Kilo kaybı
Laktat dehidrogenaz düzeyi>500
İleri yaş
İleri evre
Yüksek trombosit sayısı
Göğüs ağrısıdır.
Malign Plevral Mezotelyomada Yeni Uluslararası (IMIG) Evreleme
T1 T1a : Tümör aynı taraf parietal ve/veya mediastinal ve/veya diafragmatik plevra ile
sınırlı
Viseral plevra tutulumu yok.
T1b : Tümör aynı taraf parietal ve/veya mediastinal ve/veya diafragmatik plevrayı
invaze etmiş
Viseral plevra tutulumu var.
T2 Tümör aynı taraflı plevral yüzeylerin birini tutmuş (parietal, mediastinal,
diyafragmatik ya da viseral plevra) ve şu özelliklerlerden en az birini gösteriyorsa
Diyafragma kasını tutulumu
Tümör viseral plevrayı geçerek alttaki parenkimin invazyonu
T3 Lokal olarak ileri ancak potansiyel olarak cerrahi rezektabl tümör
Tümör, aynı taraflı tüm plevral yüzeyleri tutmuş (tutuyor (parietal, mediastinal,
diyafragmatik ya da viseral plevra) şu özelliklerlerden en az birini gösteriyorsa
Endotorasik fasya tutulumu
Mediastinal yağ dokusu içine uzanım
Göğüs duvarının ymuşak dokusu içine uzanım gösteren tamamen rezektabl soliter
tümör
Mural tabakayı geçmeyen perikard tutulumu
T4 Lokal olarak ileri ve teknik olarak rezektabl olmayan tümör
Tümör, aynı taraflı tüm plevral yüzeyleri tutuyor (tutuyor (parietal, mediastinal,
diyafragmatik ya da viseral plevra) şu özelliklerlerden en az birini gösteriyor:
Göğüs duvarına diffüz uzanım ya da göğüs duvarında multifokal kitleler. Kosta
destrüksiyonu bulunabilir
Diyafragmayı geçerek peritona uzanan tümör
Karşı taraf plevrasına direkt uzanım gösteren tümör
Mediastinal organlara invazyon
Vertebraya direkt invazyon
Perikardın iç yüzünü invaze eden ya da myokardı invaze eden tümör (perikard
efüzyonu bulunması şart değil)
N (Lenf nodları)
Nx Bölgesel lenf nodları saptanamamış
N0 Bölgesel lenf nodu yok.
N1 Aynı taraf bronkopulmoner ya da hiler lenf nodu tutulumu
N2 Aynı taraf subkarinal ya da mediastinal lenf nodu ya da aynı taraf internal meme
nodlarının tutulumu
N3 Kontralateral mediastinal, internal mem nodları, aynı taraf ya da kontralateral
supraklavikuler lenf nodu tutulumu
M (Metastaz)
MX Uzak metastaz varlığı saptanamamış
M0 Uzak metastaz yok
M1 Uzak metastaz mevcut
Evre I
Ia T1a N0 M0
Ib T1b N0 M0
Evre II T2 N0 M0
Evre III T3 N0 M0
T3 N1 M0
T3 N2 M0
Evre IV T4 N0-3 M0-1
T1-4 N3 M0-1
T1-4 N0-3 M1
Karaciğer ve karşı akciğer metastazı sıktır. Kemik, prostat, beyin ve tiroidde de nadiren metastaz bulunabilir.
RadyoterapiRadyoterapi, tüm bir hemitoraksı içermelidir. Alan içi ve çevresinde kalan özofagus , akciğer ve spinal kord gibi yapıların radyasyona duyarlığı ve yan etkilerin büyük olması nedeni ile verilen doz 4500 cGy üstüne çıkmamalıdır. Bu dozda da zaten dirençli mezotelyamada cevap almak zordur. Doxorubicin bleomisin gibi bazı kemoterapötik ajanlar birlikte veriliyorsa radyoterapi dozu daha da düşürülmelidir. Sadece RT ile yaşam oranları çok düşüktür. Bu nedenle cerrahi ve kemoterapi ile birlikte verilmelidir.
Bir faz II çalışmada, sisplatin + doksorubisinle cevap %13, sisplatin+mitomisinle %28 olarak bildirilmiştir.Sağkalımda ise aralarında bir farklılık bulunmamıştır. Diğer bir faz II çalışmada, 21 hastada sisplatin ve gemsitabin’e %48 cevap alınmıştır. Pemetrexet (Alimta) ve cisplatin kombine kemoterapi ile 1 yıllık median yaşam elde edilebilmektedir. Fotodinamik tedavi eşliğinde tümörü küçülterek daha sınırlı bir cerrahi de yapılabilmektedir. Fotosensitizer olarak meta-tetrahydroxyphenylchlorin kullanılır. Buna Foscan denir.Evre I hastalarda interferon-g ye %45 cevap alınabilmektedir. IL-2 ile 3 yıllık yaşam %41 gibi oldukça yüksek bulunmuştur.
Erken evrede primer tedavi Ekstraplevral pnömonektomi, plörektomi/dekortikasyondur. İleri evrede ise palyatif amaçlı VATS ile talc plöredesis yapılabilir. VATS ilşe boşaltılamayan plevral effüzyonlarda torakotomi ve kısmi plevral eksizyon yapılır. Bu da yapılamıyorsa plöroperitoneal şant yapılabilir. Ancak bu işlemler esnasında tümör yayılımlarının olabileceği unutulmamalıdır. Pnömektomi öncesinde akciğer fonksiyon tesleri, diffüzyon testi muhakkak yapılmalıdır. Pnömektomi sonucunda 1976lı yıllarda operasyon mortalitesi %30, 2 yıllık yaşam oranlar %10 larda iken, 1999da operasyon mortalitesi %3.8e gerilerken, 2 yıllık yaşam %35lere çıkmıştır.
Epitelial tipte, nodal tutulum olmayan 31 kişilik bir hasta grubunda tümör tam çıkarılabilmişse 2-yıllık yaşam %68, 5 yıllık %46 olarak bildirilmiştirAncak bu hastalara, elektif olarak kemoterapi ve eksternal ‘beam’ radyoterapi yapılmıştır. Mezotelyomanın biolojik özelliklerinden dolayı işlem bir nevi sitoredüktif cerrahi sayılır. Yani tümörü tamamen çıkarmak zordur. Bu nedenle eklenen kemoterapi ve radyoterapi ilavesi gerkli olduğu bildirilmiştir.Preoperatif mediastinoskopi ile nodal tutulum saptanan hastalar ile sarkomatöz tipte cerrahiden kaçınılmalıdır.
Kaynaklar1- Wagner JC, Slegg CA, Marchand P. Diffuse pleural mesotheliomas and asbestos exposure in Northwestern Cape Province. Br J Ind Med. 1960;17:260-265.
2- McDonald JC. Health implications of environmental exposure to asbestos. Environ Health Perspect 1985;62:319-328.
3- Barış YI. Asbestos and erionite related chest diseases. Ankara, Türkiye: Semik Ofset Matbaacılık, 1987.
4-Monti G, Jaurand MC, Monnet I, et al. Intrapleural production of Interleukin 6 during mesothelioma and its modulation by -interferon treatment. Cancer Res 1994;54:4419
5-Hillerdal G, Lindqvist U, Engstrom AL. Hyaluronan in pleural effusions and in serum. Cancer 1991;67:2410.
6- Nakano T, Chahnian AP, Shinjo M, et al. Interleukin 6 and its relationship to clinical parameters in patients with malignant pleural mesothelioma. Br J Cancer 1998;77:907.
7-Grant DC, Seltzer SE, Antman KH, et al. Computer tomography of malignant pleural mesothelioma. J comput Asist Tomogr 1983;7:626.
8-Leung AN, Muller NL, Miller RR. CT in differential diagnosis of diffuse pleural disease. Am J Roentgenol 1990;154:487.
9-Bernard F, Sterman D, Smith RJ, et al. Prognostic value of FDG PET imaging in malignant pleural mesothelioma. J Nucl Med 1999;1241:40.10-Yoshida S, Fukumoto M, Motohara T, et al. Ga-67 tumor scan in malignant diffuse mesothelioma-comparison with CT and pathological findings. Ann Nucl Med 1999;13:49.
11-Curran D, Sahmoud T, Therasse P, et al. Prognostic factors in patients with pleural mesothelioma: the European organization for reseasrch and treatment of cancer experience. J Clin Oncol 1998;16:145.
12-Butchart EG, et al. Pleuropneumonectomy in the management of diffuse malignant mesothelioma of the pleura. Experience with 29 patients. Thorax 1976;31:15.
13- Sugarbaker DJ, et al. Node status has prognostic significance in the multimodality therapy of diffuse, malignant mesothelioma. J Clin Oncol 1993;11:1172.
14- Rusch VW, Venkatraman E. The importance of surgery in the treatment of malignant pleural mesothelioma. J Thorac Cardiovasc Surg 1996;111:815.
15- Rusch VW. A proposed new international TNM staging system for malignant pleural mesothelioma. From the International Mesothelioma Interest Group. Chest 1995;108:1122.
16- Ball DL, Cruikshank DG. The treatment of malignant mesothelioma of the pleura:review of a 5-year experience, with special reference to radiotherapy. Am J Clin Oncol 1990;13:4.
17-Chahnian AP, Antman K, Goutsou M, et al. Randomized phase II trial of cisplatin with mitomycin or doxorubicin for malignant mesotheliomaby the Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol 1993;11:1559.
18-Byrne MJ, Davidson JA, Musk AW, et al. Cisplatin and gemcitabine treatment for malignant mesothelioma: A phase II study. J Clin Oncol. 1999;17:25.
19-Boutin C, Nussbaum E, Monnet I, et al. Intrapleural treatment with recombinant gamma-interferon in early stage malignant pleural mesothelioma. Cancer 1994;74:2460.
20-Astoul P, Picat-Joosen D, Viallat JR, Boutin C. Intrapleural administration of interleukin 2 for the treatment of patients with malignant pleural mesothelioma: a phase II study. Cancer 1998;83:2099.
21-Rusch VW, Piantadosi S, Holmes EC. The role of extrapleural pneumonectomy in malignant pleural mesothelioma.J Thorac Cardiovasc Surg 1991;102:1.
22-Sugarbaker DJ, Flores DM, Jaklitsch MT, et al. Resection margins, extrapleural nodal status, and cell type determine postoperative long term survival in trimodality therapy of malignant pleural mesothelioma: Results of 183 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 1999;117:54.